Bisakah virus purba menjadi pendorong genetik untuk autisme?

ringkasan: Analisis genom dan transkriptom mengungkapkan bahwa model autisme tikus BTBR telah meningkatkan kadar gen retroviral endogen. Model ASD BTBR/R menunjukkan perbedaan dalam ekspresi berbagai gen yang mengindikasikan autoreaktivasi retrovirus. Tikus BTBR/R menunjukkan perilaku seperti autis tanpa penurunan kemampuan belajar.

sumber: Universitas Kobe

Autisme (gangguan spektrum autisme) adalah gangguan perkembangan saraf yang sebagian besar masih belum diselidiki meskipun jumlah pasiennya meningkat pesat.

Alasan peningkatan berkelanjutan pada orang dengan autisme termasuk perubahan dalam kriteria diagnostik dan ayah yang lebih tua menjadi lebih umum.

Autisme berkaitan erat dengan faktor genetik dan dapat disebabkan oleh kelainan pada struktur DNA, seperti variasi jumlah salinan.

Model hewan, terutama tikus, sering digunakan dalam penelitian untuk menjelaskan patologi autisme. Di antara model-model ini, BTBR/J adalah model tikus dengan onset alami autisme yang umum digunakan.

Studi telah melaporkan berbagai kelainan pada tikus BTBR/J termasuk gangguan corpus callosum (yang menghubungkan belahan otak kiri dan kanan) dan pensinyalan sistem kekebalan yang berlebihan.

Namun, tidak sepenuhnya dipahami mengapa ras khusus ini menunjukkan kelainan perilaku seperti autis.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menjelaskan mekanisme timbulnya gangguan perilaku mirip autis ini dengan melakukan analisis komparatif pada BTBR/J dan subtipe BTBR/R-nya.

hasil penelitian

Pertama-tama, para peneliti melakukan pemindaian MRI pada tikus BTBR/J dan BTBR/R untuk menyelidiki perbedaan struktural di setiap wilayah otak.

Hasilnya mengungkapkan perbedaan antara tikus BTBR/J dan BTBR/R di 33 wilayah termasuk amigdala. Perbedaan penting yang ditemukan adalah bahwa meskipun corpus callosum dari BTBR/J terganggu, BTBR/R normal.

Selanjutnya, kelompok penelitian menggunakan metode matriks-CGH untuk membandingkan variasi nomor salinan BTBR/R dengan model mouse normal (B6). Mereka mengungkapkan bahwa tikus BTBR/R memiliki tingkat retrovirus endogen (ERV) yang meningkat secara signifikan dibandingkan dengan tikus B6.

Selain itu, tes qRT-PCR mengungkapkan bahwa retrovirus ini diaktifkan kembali pada tikus BTBR/R. Di sisi lain, pada tikus B6 tidak ada perubahan ekspresi LINE ERV (diklasifikasikan dalam urutan pengulangan yang sama), menunjukkan bahwa aktivasi Viral ini bersifat spesifik. ke BTBR.

Selanjutnya, para peneliti melakukan analisis RNA sel tunggal pada jaringan janin tikus BTBR (pada kantung kuning telur dan organel). Hasilnya memberikan bukti aktivasi ERV pada tikus BTBR, di mana perubahan ekspresi diamati pada sekumpulan gen hilir ERV.

Terakhir, para peneliti menyelidiki secara komprehensif perbedaan antara BTBR/J dan BTBR/R pada tingkat perilaku. Tikus BTBR/R kurang cemas dibandingkan BTBR/J dan menunjukkan perubahan kualitatif dalam vokalisasi ultrasonografi, yang diukur sebagai metode untuk menilai kemampuan komunikatif pada tikus.

Tikus BTBR/R juga menunjukkan lebih banyak perilaku perawatan diri dan mengubur lebih banyak kelereng dalam uji penguburan marmer.

Kedua tes ini dirancang untuk mendeteksi kelainan perilaku berulang pada individu dengan autisme. Dari hasil tersebut, terbukti bahwa perilaku BTBR/R lebih sering (yaitu, lebih episodik) daripada BTBR/J.

Tes interaksi sosial 3 ruang, yang mengukur seberapa dekat seekor tikus dapat mendekati tikus lain, mengungkapkan defisit sosial yang lebih nyata pada tikus BTBR/R daripada pada tikus BTBR/J.

Selain itu, labirin Barnes digunakan untuk melakukan tes pembelajaran spasial, di mana tikus BTBR/J menunjukkan penurunan kemampuan belajar dibandingkan dengan B6 (tikus normal). Di sisi lain, tikus BTBR/R menunjukkan kemampuan yang mirip dengan B6.

Secara keseluruhan, penelitian mengungkapkan bahwa aktivasi retroviral menyebabkan peningkatan varian jumlah salinan pada tikus BTBR, yang menyebabkan perbedaan perilaku dan struktur otak yang terlihat pada tikus BTBR/J dan BTBR/R.

Perkembangan selanjutnya

Tikus BTBR/J banyak digunakan oleh para peneliti sebagai model tikus autisme. Namun, hasil penelitian ini menyoroti manfaat strain lain dari tikus BTBR/R karena mereka menunjukkan perilaku seperti autis tanpa mengorbankan kemampuan belajar spasial. Temuan ini juga menunjukkan bahwa mungkin untuk mengembangkan terapi baru untuk autisme yang menghalangi aktivasi ERV.

Selain itu, perlu untuk mengklasifikasikan subtipe autisme sesuai dengan mekanisme onsetnya, yang merupakan langkah penting pertama menuju pembukaan jalan baru untuk pengobatan autisme.

Pendanaan:

Studi ini didukung oleh dana dari organisasi termasuk yang berikut:

Lihat juga

• Hibah dalam Bantuan untuk Penelitian Ilmiah (a) dari Japan Society for the Promotion of Science.
• ‘Program Penelitian Strategis untuk Ilmu Otak (SRPBS)’ dari Badan Penelitian dan Pengembangan Medis Jepang (Gangguan Mental dan Neurologis)
• Yayasan Sains Takeda

Tentang berita genetika dan autisme ini

pengarang: Kota Kebenaran
sumber: Universitas Kobe
komunikasi: Verity Townsend – Universitas Kobe
gambar: Gambar dikreditkan ke Neuroscience News. Dibuat dengan teknologi DALL-E 2

Pencarian asli: akses terbuka.
“Paradigma lama dengan wawasan baru: retrovirus endogen mendorong evolusi menuju kerentanan ASD dan membajak mesin transkripsi selama pengembanganDitulis oleh Tohru Takumi dkk. Psikiatri Molekuler

ringkasan

Paradigma lama dengan wawasan baru: retrovirus endogen mendorong evolusi menuju kerentanan ASD dan membajak mesin transkripsi selama pengembangan

BTBR T⁺ITpr3^memenuhiStrain/J (BTBR/J) adalah salah satu model autisme idiopatik yang paling valid, berfungsi sebagai alat genetik canggih untuk membedah kompleksitas autisme.

Kami menemukan bahwa strain saudara perempuan dengan corpus callosum utuh, BTBR TF / ArtRbrc (BTBR / R), menunjukkan gejala inti autis yang lebih menonjol tetapi konektivitas ultrasonografi / memori yang bergantung pada hippocampal, yang mungkin meniru autisme dalam spektrum fungsional yang lebih tinggi.

Menariknya, mekanisme pembungkaman gen yang terganggu menghasilkan hiperaktivitas retrovirus endogen (ERV), komponen genetik resesif dari infeksi retroviral kuno, yang meningkatkan pembentukan variasi jumlah salinan (CNV) pada dua strain BTBR.

Fitur ini menjadikan strain BTBR sebagai model multisite yang masih berkembang menuju sensitivitas ASD yang lebih tinggi.

Selain itu, ERV aktif, mirip dengan infektivitas virus, melewati respons stres terintegrasi (ISR) pertahanan inang dan membajak mesin transkripsi selama perkembangan embrionik pada strain BTBR.

Temuan ini menunjukkan peran ganda ERV dalam patogenesis ASD, yang mengarah pada evolusi jangka panjang genom inang dan mengelola jalur seluler sebagai respons terhadap infeksi virus, yang memiliki efek langsung pada perkembangan embrionik.

Ekspresi Draxin tipe liar di BTBR/R juga menjadikan subrantai ini model yang lebih akurat untuk menyelidiki etiologi yang mendasari autisme tanpa keterlibatan bundel otak depan yang terganggu seperti di BTBR/J.