Protein beracun secara unik dapat mempengaruhi otak, tulang belakang, dan otot pada ALS

ringkasan: Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa bentuk racun dari protein SOD1 mempengaruhi otak, sumsum tulang belakang dan jaringan otot secara berbeda pada amyotrophic lateral sclerosis, menyoroti perkembangannya yang kompleks.

Studi ini menemukan bahwa dimer SOD1 secara unik mengikat protein berbeda di setiap jenis jaringan, yang dapat mempengaruhi komunikasi seluler, struktur, dan produksi energi. Misalnya, trimer SOD1 di neuron memengaruhi penuaan sel dan komunikasi, sedangkan di sel otot, trimer tersebut mengganggu proses metabolisme.

Para peneliti telah mengidentifikasi septin-7 sebagai protein yang mengikat fragmen SOD1 di neuron, yang berpotensi memperburuk degenerasi saraf. Penemuan ini membuka pintu untuk mengeksplorasi septin-7 sebagai target terapi untuk amyotrophic lateral sclerosis. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk memahami bagaimana interaksi ini dapat memandu pengobatan baru.

alamat:
Bukti baru pada penyakit amyotrophic lateral sclerosis: Protein beracun secara unik dapat mempengaruhi otak, tulang belakang, dan otot

ringkasan:
Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa bentuk racun dari protein SOD1 mempengaruhi otak, sumsum tulang belakang dan jaringan otot secara berbeda pada amyotrophic lateral sclerosis, menyoroti perkembangannya yang kompleks. Studi ini menemukan bahwa dimer SOD1 secara unik mengikat protein berbeda di setiap jenis jaringan, yang dapat mempengaruhi komunikasi seluler, struktur, dan produksi energi. Misalnya, trimer SOD1 di neuron memengaruhi penuaan sel dan komunikasi, sedangkan di sel otot, trimer tersebut mengganggu proses metabolisme. Para peneliti telah mengidentifikasi septin-7 sebagai protein yang mengikat fragmen SOD1 di neuron, yang berpotensi memperburuk degenerasi saraf. Penemuan ini membuka pintu untuk mengeksplorasi septin-7 sebagai target terapi untuk amyotrophic lateral sclerosis. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk memahami bagaimana interaksi ini dapat memandu pengobatan baru.

Fakta penting:

• Inhibitor SOD1 berikatan secara berbeda di otak, sumsum tulang belakang, dan jaringan otot, sehingga mempengaruhi masing-masing secara unik.
• Di neuron, trimer SOD1 memengaruhi penuaan sel dan komunikasi, sedangkan di otot, trimer mengganggu metabolisme.
• Septin-7, protein kunci dalam komunikasi antar neuron, mungkin dinonaktifkan oleh trimer SOD1, sehingga menunjukkan bahwa ini adalah target terapi yang potensial.

sumber: pennsylvania

Versi beracun dari protein tertentu dapat mempengaruhi otak, sumsum tulang belakang, dan jaringan otot rangka secara berbeda, yang mengarah pada perkembangan kompleks dan perkembangan amyotrophic lateral sclerosis (ALS), menurut sebuah studi baru yang dilakukan oleh tim peneliti dari Penn State College of Medicine. . .

Penelitian ini mewakili langkah maju dalam memahami proses fisiologis yang dapat menyebabkan ALS dan mengidentifikasi target terapi potensial untuk pengobatan ALS di masa depan.

Tim mempublikasikan temuan mereka di jurnal bangunan.

“Pada amyotrophic lateral sclerosis, seperti penyakit neurodegeneratif lainnya, terdapat protein yang cenderung berkumpul menjadi agregat berbahaya. Salah satu elemen yang terkait dengan ALS adalah Atrofi adalah superoksida dismutase 1, atau SOD1, khususnya dalam bentuk trimeriknya.

SOD1 biasanya ada sebagai dimer, protein yang terdiri dari dua subunit identik, jelas Doukulian. Dalam kondisi tertentu, SOD1 akan berubah bentuk dan berkumpul kembali menjadi tiga unit bentuk yang disebut trimer.

“Kita perlu memahami bagaimana SOD1 membunuh sel dan mekanisme yang terlibat,” katanya.

Sklerosis lateral amiotrofik adalah penyakit neurodegeneratif progresif yang mempengaruhi sel-sel saraf, yang disebut neuron, di sistem saraf pusat dan menyebabkan kelemahan dan atrofi otot. Mutasi SOD1 terjadi pada sekitar 20% kasus ALS dengan penyebab genetik yang diketahui dan sebagian kecil kasus tanpa hubungan genetik yang diketahui.

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa trimer SOD1 tampaknya memiliki fungsi toksik dibandingkan dengan dimer. Trimer SOD1 dikaitkan dengan peningkatan kematian sel pada model amyotrophic lateral sclerosis, namun mekanisme molekuler pasti di balik hal ini tidak diketahui, kata Dokolyan.

Untuk menyelidiki peran trimer SOD1 dalam disfungsi dan degenerasi sel, tim memeriksa protein yang berikatan dengan trimer SOD1.

Mereka memperkenalkan trimer SOD1 ke dalam tiga jenis jaringan tikus yang berbeda – otak, sumsum tulang belakang, dan jaringan otot – dan mengamati protein yang terkait dengan trimer tersebut, jelas Doukulian. Mereka kemudian membandingkan mitra pengikat protein dimer SOD1 di tiga jaringan dengan mitra pengikat dimer SOD1.

“Kami mencoba melihat apakah ada protein baru yang menunjukkan interaksi dengan protein beracun yang belum pernah terlihat sebelumnya,” kata Brianna Hnath, kandidat doktor dalam bidang teknik biomedis di Penn State dan salah satu penulis studi tersebut.

“Tujuannya adalah untuk menemukan jalur potensial bagaimana pemangkas SOD1 dapat memiliki jalur beracun.”

Para peneliti menemukan bahwa molekul SOD1 berinteraksi dengan protein berbeda tergantung pada jenis jaringan, yang menurut mereka sebagian dapat menjelaskan sifat ALS yang kompleks dan beragam.

Di jaringan otak dan sumsum tulang belakang, dimer SOD1 berikatan dengan protein yang terlibat dalam menjaga struktur dan fungsi saraf serta komunikasi antar neuron. Tim juga menemukan bahwa trimer SOD1 mengaktifkan jalur yang terkait dengan penuaan sel, yang mungkin berkontribusi terhadap disfungsi dan degenerasi saraf.

Dalam jaringan otot, dimer SOD1 ditemukan berikatan dengan protein yang terlibat dalam proses metabolisme. Akibatnya, interaksi ini secara langsung dapat mengganggu metabolisme dan produksi energi di dalam sel otot.

“Fakta bahwa kami menemukan serangan yang berbeda pada tiga jenis jaringan yang berbeda, bukan satu serangan yang seragam, berarti bahwa mungkin ada mekanisme berbeda yang menyebabkan disfungsi dan kematian sel, tergantung pada jenis selnya,” kata Hnath.

Dokoulian menjelaskan bahwa penemuan ini menantang gagasan tradisional bahwa pengecilan otot pada ALS adalah produk sampingan dari degenerasi neuron motorik. Ketika neuron ini tidak berfungsi secara normal, sel-sel otot tidak terstimulasi, yang dapat menyebabkan atrofi otot.

Namun, penelitian ini menunjukkan bahwa mungkin juga ada proses di dalam sel otot yang terganggu oleh penghambat SOD1 yang dapat menyebabkan disfungsi dan kematian sel otot, sehingga berkontribusi terhadap pengecilan otot dan kematian saraf.

“Baik sel saraf dan sel otot terpengaruh,” kata Dokolian. “Di sisi neuron, hal itu kemungkinan memengaruhi kemampuan neuron untuk berkomunikasi dengan otot, sedangkan di sisi otot, hal itu memengaruhi metabolisme.”

Secara khusus, penelitian ini mengidentifikasi protein septin-7 sebagai mitra pengikat untuk dimer SOD1 tetapi bukan dimer SOD1 asli. Septin-7 berperan dalam proses saraf dasar seperti menjaga struktur seluler dan komunikasi, dan telah dikaitkan dengan amyotrophic lateral sclerosis dalam penelitian sebelumnya. Mengikat SOD1 dapat mengganggu fungsi-fungsi ini, menyebabkan degenerasi saraf.

Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah mengatasi interaksi ini dapat memperlambat atau menghentikan perkembangan ALS, menjadikan septin-7 sebagai target terapi potensial, kata Dokolian.

Dia mencatat bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami potensi peran SOD1 dalam perkembangan ALS, bagaimana mereka dapat menyebabkan disfungsi seluler dan kematian, dan peran spesifik septin-7, yang dapat memandu pengembangan pengobatan potensial di masa depan. .

Tentang penelitian ALS dan berita genetika

pengarang: Christine Yu
sumber: pennsylvania
komunikasi: Christine Yu – Negara Bagian Penn
gambar: Gambar dikreditkan ke Berita Neuroscience

Pencarian asli: Akses terbuka.
“Mengungkap pedang bermata dua: trimer SOD1 memiliki toksisitas selektif jaringan dan mengikat septin-7 dalam sel mirip neuron motorik.“Oleh Esther Soo Choi dkk. bangunan

ringkasan

Mengungkap pedang bermata dua: trimer SOD1 memiliki toksisitas selektif jaringan dan mengikat septin-7 dalam sel mirip neuron motorik.

Superoksida dismutase 1 (SOD1) yang salah ketik dikaitkan dengan peningkatan mortalitas pada model amyotrophic lateral sclerosis (ALS) dibandingkan dengan agregat protein yang tidak larut. Mekanisme dimana trimer SOD1 yang independen secara struktural menyebabkan sitotoksisitas tidak diketahui tetapi dapat menyebabkan patologi penyakit.

Di sini, kami menemukan protein SOD1 yang berinteraksi 3D, peta potensi mitra pengikat protein selektif jaringan di otak, sumsum tulang belakang, dan otot rangka.

Kami telah mengidentifikasi mitra pengikatan dan jalur utama yang terkait dengan trimer SOD1 dan menemukan bahwa trimer dapat memengaruhi fungsi seluler normal seperti pembentukan tulang belakang dendritik, fungsi sinaptik di sistem saraf pusat, dan metabolisme seluler di otot rangka.

Kami mendeteksi pengayaan gen selektif untuk SOD1. Kami melakukan karakterisasi komputasi dan biokimia terperinci dari protein pengikat septin-7 SOD1.

Penelitian kami menyoroti protein dan jalur utama dalam jaringan yang berbeda, mengungkapkan persimpangan yang masuk akal antara mekanisme genetik dan patofisiologis pada sklerosis lateral amiotrofik melalui interaksi yang melibatkan trimer SOD1.