Reseptor serotonin 2C terkait dengan obesitas dan perilaku maladaptif

ringkasan: Mutasi pada gen reseptor serotonin 2C memainkan peran utama dalam obesitas dan perilaku disfungsional pada model manusia dan hewan.

sumber: Fakultas Kedokteran Baylor

Sebuah studi kolaboratif yang melibatkan Baylor College of Medicine, University of Cambridge dan University of Exeter Medical School telah menemukan gen baru yang terkait dengan obesitas dan perilaku maladaptif.

Bukti menunjukkan bahwa mutasi langka pada gen reseptor serotonin 2C berperan dalam perkembangan obesitas dan perilaku tidak teratur pada model manusia dan hewan.

Hasilnya dipublikasikan di jurnal obat alamIni memiliki implikasi diagnostik dan terapeutik.

“Serotonin adalah zat kimia yang diproduksi di otak yang bertindak sebagai neurotransmitter, artinya mengirimkan pesan dari satu bagian otak ke bagian lain. Serotonin mentransmisikan pesan dengan cara mengikat sel-sel otak yang membawa reseptor serotonin. Sel-sel otak ini terlibat dalam berbagai fungsi, termasuk selera suasana hati dan beberapa perilaku sosial, antara lain,” kata rekan penulis Dr. Young Xu, profesor nutrisi anak dan biologi molekuler dan seluler di Baylor.

Dalam studi saat ini, lab Xu dan lab Dr Sadaf Farooqi di University of Cambridge berkolaborasi untuk mempelajari peran salah satu reseptor serotonin, reseptor serotonin 2C, dalam pengaturan berat badan dan perilaku.

Dengan menggabungkan keahlian masing-masing lab—kajian genetik dasar dan hewan di lab Xu dan genetika manusia di lab Farooqi—tim mampu menunjukkan bahwa reseptor serotonin 2C merupakan pengatur penting berat badan dan perilaku tertentu.

Proyek dimulai dengan temuan bahwa beberapa anak yang sangat gemuk membawa mutasi langka atau varian gen reseptor serotonin 2C. Peneliti mengidentifikasi 13 jenis obesitas berbeda yang terkait dengan 19 individu yang tidak terkait. Karakterisasi lebih lanjut dari varian mengungkapkan bahwa 11 dari mereka menyebabkan hilangnya fungsi reseptor.

“Orang dengan varian kehilangan fungsi mengalami makan berlebihan, atau nafsu makan berlebihan, dan tingkat tertentu dari perilaku maladaptif dan emosi labil, yang mengacu pada perubahan suasana hati yang cepat dan sering berlebihan termasuk emosi yang kuat seperti tertawa atau menangis. atau kata Shaw.

Para peneliti menemukan bahwa model hewan yang membawa salah satu mutasi kehilangan fungsi manusia juga menjadi gemuk, membenarkan kecurigaan tim bahwa mutasi hilangnya fungsi gen reseptor serotonin 2C terlibat dalam obesitas.

“Ini adalah temuan penting dari sudut pandang diagnostik,” kata Xu. “Kami mengusulkan agar gen reseptor serotonin 2C dimasukkan dalam panel gen diagnostik untuk obesitas parah pada masa kanak-kanak.”

Selain itu, tim mengidentifikasi mekanisme dimana mutasi ini dapat menyebabkan obesitas. “Kami menemukan bahwa reseptor serotonin 2C diperlukan untuk mempertahankan aktivitas normal neuron POMC di hipotalamus,” kata Xu. “Ketika reseptor mengalami mutasi kehilangan fungsi, aktivitas penembakan neuron POMC terganggu, dan akibatnya, hewan makan berlebihan dan menjadi gemuk. Aktivitas penembakan normal neuron ini diperlukan untuk menekan makan berlebihan.”

Para peneliti juga bekerja dengan model tikus untuk mengeksplorasi hubungan antara mutasi hilangnya fungsi dan perilaku.

“Kami mengonfirmasi bahwa kehadiran mutasi menyebabkan penurunan komunikasi sosial dan peningkatan agresivitas pada tikus,” kata Xu. Sebelum temuan ini, ada sedikit bukti bahwa reseptor serotonin 2C diperlukan untuk mempertahankan perilaku normal dan mencegah agresi. Kami tertarik untuk menyelidiki mekanismenya.”

Pada tingkat translasi, temuan menunjukkan bahwa pasien yang mengalami obesitas karena hilangnya fungsi mutasi gen ini dapat memperoleh manfaat dari senyawa yang dapat melewati defisit pada reseptor mutan, seperti setmelanotide, dengan bertindak langsung pada jalur hilir. . Studi lebih lanjut perlu dilakukan untuk menguji pendekatan ini.

Tentang Berita Penelitian Ilmu Saraf ini

pengarang: kantor pers
sumber: Fakultas Kedokteran Baylor
komunikasi: Kantor Pers – Fakultas Kedokteran Baylor
gambar: Kredit gambar untuk para peneliti

Pencarian asli: akses terbuka.
“Varian hilangnya fungsi manusia pada reseptor serotonin 2C terkait dengan obesitas dan perilaku maladaptifDitulis oleh Yong Xu et al. obat alam

Lihat juga

Ringkasan

Varian hilangnya fungsi manusia pada reseptor serotonin 2C terkait dengan obesitas dan perilaku maladaptif

Inhibitor reuptake serotonin dan agonis reseptor digunakan untuk mengobati obesitas, kecemasan, dan depresi.

Di sini kami memeriksa peran reseptor serotonin 2C (5-HT_2cr) dalam pengaturan berat dan perilaku.

Menggunakan exome sequencing dari 2.548 obesitas dan 1.117 kontrol non-obesitas, kami mengidentifikasi 13 varian langka dalam pengkodean gen 5-HT._2cs (HTR2C) pada 19 subjek yang tidak berhubungan (3 laki-laki dan 16 perempuan).

Sebelas varian menyebabkan hilangnya fungsi dalam sel HEK293. Semua orang yang membawa varian memiliki hypereating dan beberapa perilaku maladaptif.

Tikus jantan terkontrol menyembunyikan kehilangan fungsi manusia HTR2C varian mengembangkan obesitas dan penurunan perilaku eksplorasi sosial; Tikus betina heterozigot untuk varian yang sama menunjukkan defisit serupa dengan tingkat keparahan yang berkurang.

menggunakan 5-HT_2cR-agonis lorcaserin, kami menemukan bahwa depolarisasi neuron proopiomelanocortin yang menghambat nafsu makan berkurang pada tikus yang terkena. Kesimpulannya, kami menunjukkan bahwa 5-HT_2cR terlibat dalam pengaturan nafsu makan, berat badan, dan perilaku manusia.

Temuan kami menunjukkan bahwa agonis reseptor melanokortin mungkin efektif dalam mengobati obesitas berat pada individu yang membawa HTR2C varian. Kami menyarankannya HTR2C Mereka harus dimasukkan dalam panel gen diagnostik untuk obesitas onset masa kanak-kanak yang parah.