Gen yang terkait dengan disfungsi mitokondria pada obesitas

ringkasan: Para peneliti telah membuat kemajuan signifikan dalam memahami dampak obesitas pada mitokondria, sebagaimana dirinci dalam penelitian terbaru.

Mereka menemukan bahwa pola makan tinggi lemak menyebabkan mitokondria pada sel lemak tikus terpecah menjadi unit yang lebih kecil dan kurang efisien, sebuah proses yang dikendalikan oleh satu gen. Dengan menghapus gen ini, tikus terlindungi dari penambahan berat badan meski mengonsumsi makanan tinggi lemak yang sama.

Studi ini memberikan wawasan baru mengenai ketidakseimbangan metabolisme pada obesitas, sehingga membuka jalan bagi terapi yang ditargetkan.

Fakta-fakta kunci:

1. Studi tersebut mengungkapkan bahwa pola makan tinggi lemak menyebabkan kerusakan mitokondria dalam sel lemak sehingga mengurangi kemampuannya untuk membakar lemak.
2. Satu gen, yang terkait dengan RaIA, diketahui bertanggung jawab atas fragmentasi mitokondria dan gangguan metabolisme pada obesitas.
3. Dengan menghilangkan gen ini, para peneliti berhasil melindungi tikus dari obesitas yang disebabkan oleh pola makan tinggi lemak, sehingga menunjukkan adanya target terapi baru untuk mengobati obesitas pada manusia.

sumber: Universitas Kalifornia San Diego

Jumlah penderita obesitas meningkat hampir tiga kali lipat sejak tahun 1975, sehingga menciptakan epidemi global. Meskipun faktor gaya hidup seperti pola makan dan olahraga berperan dalam perkembangan dan perkembangan obesitas, para ilmuwan menemukan bahwa obesitas juga dikaitkan dengan kelainan metabolisme intrinsik.

Kini, para peneliti dari UC San Diego School of Medicine telah memberikan pencerahan baru tentang bagaimana obesitas mempengaruhi mitokondria, struktur penghasil energi penting dalam sel kita.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada 29 Januari 2023 di Metabolisme normalPara peneliti menemukan bahwa ketika tikus diberi makanan tinggi lemak, mitokondria di dalam sel lemak mereka terbagi menjadi mitokondria yang lebih kecil dengan kemampuan yang berkurang untuk membakar lemak. Selain itu, mereka menemukan bahwa proses ini dikendalikan oleh satu gen. Dengan menghapus gen ini dari tikus, mereka mampu melindungi mereka dari kenaikan berat badan berlebih, bahkan ketika mereka mengonsumsi makanan tinggi lemak yang sama seperti tikus lainnya.

“Kelebihan kalori akibat makan berlebihan dapat menyebabkan penambahan berat badan dan juga memicu serangkaian proses metabolisme yang mengurangi pembakaran energi,” kata Alan Salthill, MD, seorang profesor di Departemen Kedokteran di UC San Diego School of Medicine. lebih buruk.” “Gen yang kami identifikasi adalah bagian penting dari peralihan dari berat badan sehat ke obesitas.”

Obesitas, yang mempengaruhi lebih dari 40% orang dewasa di Amerika Serikat, terjadi ketika tubuh menumpuk terlalu banyak lemak, yang terutama disimpan di jaringan adiposa. Jaringan adiposa biasanya memberikan manfaat mekanis yang penting dengan memberikan bantalan pada organ vital dan memberikan isolasi. Ia juga memiliki fungsi metabolisme yang penting, seperti melepaskan hormon dan molekul pemberi sinyal seluler lainnya yang mengarahkan jaringan lain untuk membakar atau menyimpan energi.

Pada kasus ketidakseimbangan kalori seperti obesitas, kemampuan sel lemak untuk membakar energi mulai menurun, hal ini menjadi salah satu penyebab mengapa penderita obesitas sulit menurunkan berat badan. Bagaimana kelainan metabolisme ini bermula adalah salah satu misteri terbesar seputar obesitas.

Untuk menjawab pertanyaan ini, para peneliti memberi tikus makanan tinggi lemak dan mengukur efek diet ini pada mitokondria sel lemak, struktur di dalam sel yang membantu membakar lemak. Mereka menemukan fenomena yang tidak biasa. Setelah mengonsumsi makanan tinggi lemak, mitokondria di beberapa bagian jaringan adiposa tikus mengalami fragmentasi, terbagi menjadi banyak mitokondria yang lebih kecil dan tidak efisien yang membakar lebih sedikit lemak.

Selain menemukan efek metabolisme ini, mereka juga menemukan bahwa hal ini didorong oleh aktivitas molekul tunggal yang disebut RaIA. RaIA memiliki banyak fungsi, termasuk membantu memecah mitokondria ketika tidak berfungsi. Penelitian baru menunjukkan bahwa ketika molekul ini terlalu aktif, ia mengganggu fungsi normal mitokondria, yang menyebabkan masalah metabolisme yang berhubungan dengan obesitas.

“Intinya, aktivasi kronis RaIA tampaknya memainkan peran penting dalam membatasi pengeluaran energi pada jaringan adiposa yang mengalami obesitas,” kata Saltiel. “Dengan memahami mekanisme ini, kami selangkah lebih dekat untuk mengembangkan terapi bertarget yang dapat mengatasi penambahan berat badan dan ketidakseimbangan metabolisme yang terkait dengan meningkatkan pembakaran lemak.”

Dengan menghapus gen yang terkait dengan RaIA, para peneliti mampu melindungi tikus dari penambahan berat badan yang disebabkan oleh pola makan. Dengan mempelajari lebih dalam biokimia, para peneliti menemukan bahwa beberapa protein yang dipengaruhi oleh RaIA pada tikus menyerupai protein manusia yang terkait dengan obesitas dan resistensi insulin, menunjukkan bahwa mekanisme serupa dapat menyebabkan obesitas pada manusia.

“Perbandingan langsung antara biologi dasar yang kami temukan dan hasil klinis di dunia nyata menggarisbawahi pentingnya temuan ini bagi manusia, dan menunjukkan bahwa kami mungkin dapat membantu mengobati atau mencegah obesitas dengan menargetkan jalur RaIA dengan terapi baru,” kata Saltiel. .

“Kami baru mulai memahami metabolisme kompleks penyakit ini, namun kemungkinan di masa depan sangat menarik.”

Studi ini ditulis bersama oleh Wenmin Xia, Preethi Virajandham, Yu Cao Yayun Xu, Tori Ryan, Jiaxin Qian, Ying Jones, Zhao Weihong, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki, dan Johannes Schoenberg dari Texas Health Science Center, serta Hui Gao dan Michael Hui Zhao. Ryden di Karolinska Institutet, dan Christopher Liddell, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans, dan Jianfeng Huang di Salk Institute for Biological Studies, Cornell University.

Pembiayaan: Penelitian ini didanai sebagian oleh National Institutes of Health (hibah P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 dan R01DK128796).

Tentang berita penelitian genetika dan obesitas

pengarang: Miles Martin
sumber: Universitas Kalifornia San Diego
komunikasi: Miles Martin – Universitas California San Diego
gambar: Gambar dikreditkan ke Berita Neuroscience

Pencarian asli: Akses terbuka.
“Obesitas menyebabkan fragmentasi mitokondria dan disfungsi adiposit putih akibat aktivasi RalA” oleh Alan Saltiel dkk. Metabolisme normal

ringkasan

Obesitas menyebabkan fragmentasi mitokondria dan disfungsi adiposit putih akibat aktivasi RalA

Disfungsi mitokondria adalah ciri khas obesitas pada manusia dan hewan pengerat, resistensi insulin, dan penyakit hati berlemak. Di sini kami menunjukkan bahwa pemberian makanan tinggi lemak (HFD) menyebabkan fragmentasi mitokondria pada adiposit putih inguinalis tikus jantan, yang menyebabkan penurunan kapasitas oksidatif melalui proses yang bergantung pada GTPase RalA kecil.

Ekspresi dan aktivitas RalA meningkat pada adiposit putih setelah HFD. Penghapusan RalA yang ditargetkan dalam adiposit putih mencegah fragmentasi mitokondria dan mengurangi penambahan berat badan yang disebabkan oleh HFD dengan meningkatkan oksidasi asam lemak.

Secara mekanis, RalA meningkatkan fisi pada adiposit dengan membalikkan penghambatan fosforilasi Ser637 dari protein fisi Drp1, yang menyebabkan fragmentasi mitokondria lebih lanjut. Ekspresi jaringan adiposa dari homolog manusia Drp1, DNM1LHal ini berhubungan positif dengan obesitas dan resistensi insulin.

Dengan demikian, aktivasi kronis RalA memainkan peran kunci dalam menekan pengeluaran energi pada jaringan adiposa yang mengalami obesitas dengan menggeser keseimbangan dinamika mitokondria ke arah pembelahan berlebihan, yang berkontribusi terhadap penambahan berat badan dan disfungsi metabolisme.