Para ilmuwan telah menemukan penyebab biologis tersembunyi yang menyebabkan obesitas di usia paruh baya

Para peneliti di Universitas Nagoya dan rekan-rekan mereka di Jepang menemukan bahwa obesitas pada usia paruh baya disebabkan oleh perubahan bentuk neuron di hipotalamus, wilayah otak yang bertanggung jawab untuk mengatur metabolisme dan nafsu makan, yang berkaitan dengan usia.

Protein yang disebut reseptor melanocortin 4 (MC4R) mendeteksi makan berlebihan dan mengatur metabolisme dan nafsu makan untuk mencegah obesitas. Menurut penelitian mereka pada tikus, MC4R terkonsentrasi di silia primer (struktur mirip antena) yang memanjang dari dua kelompok neuron hipotalamus. Studi tersebut juga menunjukkan bahwa silia primer menjadi lebih pendek seiring bertambahnya usia, menyebabkan MC4R menurun, sehingga menyebabkan penambahan berat badan.

“Kami yakin mekanisme serupa juga terjadi pada manusia,” kata Profesor Kazuhiro Nakamura dari universitas tersebut. Universitas Nagoya Fakultas Kedokteran Pascasarjana, penulis utama studi ini. “Kami berharap temuan kami akan mengarah pada pengobatan dasar untuk obesitas.” Para peneliti mempublikasikan hasil penelitiannya di jurnal Metabolisme sel.

Mekanisme di balik penambahan berat badan

Seiring bertambahnya usia, kita menjadi lebih rentan terhadap penambahan berat badan dan obesitas. Orang yang mengalami obesitas lebih besar kemungkinannya terkena diabetes, lemak darah tinggi, dan penyakit kronis lainnya. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa kenaikan berat badan di usia paruh baya disebabkan oleh penurunan metabolisme secara umum akibat penuaan, namun mekanismenya belum jelas.

Tim peneliti dari Nagoya University Graduate School of Medicine, bekerja sama dengan peneliti dari Osaka University, University of Tokyo, dan Nagoya University Environmental Medicine Research Institute, melakukan penelitian yang berfokus pada MC4R.

Pemendekan silia primer MC4R+ di hipotalamus otak menyebabkan obesitas di usia paruh baya. Kredit: Kazuhiro Nakamura

MC4R merangsang metabolisme dan menghambat asupan makanan sebagai respons terhadap sinyal makan berlebihan dari melanocortin. Pertama, tim peneliti memeriksa distribusi MC4R di otak tikus menggunakan antibodi yang khusus dikembangkan untuk membuat MC4R terlihat. Mereka menemukan bahwa MC4R ditemukan secara eksklusif di silia primer kelompok neuron hipotalamus tertentu.

Tim selanjutnya menyelidiki panjang silia primer yang mengandung MC4R (MC4R⁺ silia) pada otak tikus berumur 9 minggu (muda) dan tikus berumur 6 bulan (paruh baya). Tim menemukan MC4R itu⁺ Silia pada tikus paruh baya jauh lebih pendek dibandingkan pada tikus muda. Oleh karena itu, metabolisme dan kemampuan pembakaran lemak tikus paruh baya jauh lebih rendah dibandingkan tikus muda.

Pengaruh nutrisi dan resistensi leptin

Tim kemudian menganalisis MC4R⁺ Silia pada tikus dalam kondisi nutrisi berbeda. Hasil penelitian menunjukkan bahwa MC4R⁺ Silia pada tikus yang menjalani diet normal secara bertahap memendek seiring bertambahnya usia. Di sisi lain, MC4R⁺ Silia pada tikus yang diberi diet tinggi lemak memendek lebih cepat, sedangkan silia pada tikus yang diberi diet terbatas memendek dengan lebih lambat.

Menariknya, tim juga menemukan MC4R itu⁺ Silia yang hilang seiring bertambahnya usia diregenerasi pada tikus yang dibiakkan dengan pembatasan diet kurang dari dua bulan.

Dalam penelitian tersebut, tim juga menggunakan teknik genetik untuk memproduksi MC4R⁺ Silia lebih pendek pada tikus muda. Tikus ini menunjukkan peningkatan asupan makanan dan penurunan metabolisme, sehingga mengakibatkan penambahan berat badan.

Tim juga memberikan hormon yang disebut leptin ke otak tikus dengan MC4R yang diperpendek secara artifisial⁺ bulu mata. Leptin diduga membantu mengurangi asupan makanan. Namun yang mengejutkan, nafsu makan mereka tidak berkurang, menunjukkan bahwa leptin tidak dapat memberikan efek anti-obesitas.

“Fenomena yang disebut resistensi leptin ini juga sering terjadi pada pasien obesitas. Hal ini menjadi kendala dalam pengobatan obesitas, namun penyebabnya sudah lama tidak diketahui,” jelas Dr. Manami Oya, penulis pertama studi tersebut.

“Pada pasien obesitas, jaringan adiposa mengeluarkan leptin dalam jumlah besar, yang menyebabkan kerja kronis melanokortin. Penelitian kami menunjukkan bahwa hal ini dapat menyebabkan pemendekan MC4R terkait usia.”⁺ silia dan menempatkan hewan dalam keadaan terpuruk di mana melanokortin menjadi tidak efektif, sehingga meningkatkan risiko obesitas.

Studi tersebut menyimpulkan bahwa pemendekan MC4R berkaitan dengan usia⁺ Silia menyebabkan obesitas paruh baya dan resistensi leptin pada tikus. Para peneliti telah membuktikan bahwa pembatasan pola makan merupakan salah satu cara untuk mencegah dan mengatasi kelebihan berat badan dan obesitas. Profesor Nakamura berkata: “Kebiasaan makan yang moderat dapat mempertahankan MC4R⁺ Silia cukup panjang untuk menjaga sistem anti-obesitas otak tetap dalam kondisi baik bahkan seiring bertambahnya usia.

Referensi: “Ciliopathy terkait usia: pemendekan obesitas neurosilia primer yang mengandung reseptor melanocortin-4” oleh Manami Oya, Yoshiki Miyasaka, Yoshiko Nakamura, Miyako Tanaka, Takayoshi Suganami, Tomoji Mashimo, dan Kazuhiro Nakamura, 6 Maret 2024, Metabolisme sel.
doi: 10.1016/j.cmet.2024.02.010